Роль возраста матери и истории беременности в риске выкидыша: проспективное исследование на основе регистров

ЦелиОценить бремя выкидыша среди населения Норвегии и оценить связь с возрастом матери и историей беременности.

Дизайнпроспективного исследования на основе регистров.

Установлениемедицинского регистра рождений Норвегии, Норвежского регистра пациентов и регистра искусственных абортов.

УчастникиВсе норвежские женщины, которые были беременны в период с 2009 по 2013 год.

Основной показатель результата.Риск выкидыша в соответствии с возрастом женщины и историей беременности, оцененный с помощью логистической регрессии.

РезультатыЗа исследуемый период было зарегистрировано 421 201 беременность. Риск выкидыша был самым низким у женщин в возрасте 25-29 лет (10%) и быстро повышался после 30 лет, достигнув 53% у женщин в возрасте 45 лет и старше. Был высокий риск рецидива выкидыша с поправкой на возраст 1,54 (95% доверительный интервал 1,48–1,60) после одного выкидыша, 2,21 (2,03–2,41) после двух и 3,97 (3,29–4,78) после трех последовательных выкидышей. Риск выкидыша незначительно увеличивался, если предыдущие роды закончились преждевременными родами (скорректированное отношение шансов 1,22, 95% доверительный интервал от 1,12 до 1,29), мертворождением (1,30, 1,11 до 1,53), кесаревым сечением (1,16, 1,12 до 1,21), или если у женщины был гестационный диабет во время предыдущей беременности (1,19, 1,05–1,36).Риск выкидыша был немного выше у женщин, которые сами были маленькими для гестационного возраста (1,08, 1,04–1,13).

Выводы. Риск выкидыша сильно зависит от возраста матери, имеет сильную картину рецидивов и также увеличивается после некоторых неблагоприятных исходов беременности. Выкидыш и другие осложнения беременности могут иметь общие причины, которыми могут быть биологические условия или неизмеримые общие факторы риска.

Вступление

Выкидыш - частый исход беременности, при этом в большинстве исследований сообщается о потерях от 12% до 15% среди признанных беременностей к 20 неделям гестации.1234 Количественная оценка полного бремени выкидыша является сложной задачей, поскольку показатели выкидыша высоки примерно в то время, когда беременность клинически наступает. признал. В результате общий уровень признанной потери зависит от того, насколько рано женщины распознают свою беременность. Существуют также различия между странами и исследованиями в различении выкидыша и мертворождения. Кроме того, на наблюдаемую частоту выкидышей влияет конкурирующий риск искусственного аборта. Общий недостаток данных об искусственных абортах затрудняет определение того, насколько серьезно этот конкурирующий риск искажает оценку частоты выкидышей. На основе национальных регистров или когортных исследований населения,зарегистрированный риск выкидыша в Швеции, Финляндии и Дании составлял от 12,9% до 13,5% .567 Предыдущее норвежское исследование включало всех женщин, проходивших лечение в одной из основных больниц Осло в период с 2000 по 2002 год, и оценивало уровень выкидышей в 12%. при учете искусственных абортов8.

Хотя причина большинства выкидышей неизвестна, они предположительно являются результатом сложного взаимодействия между возрастом родителей, генетическими, гормональными, иммунологическими факторами и факторами окружающей среды.910 Генетические факторы, включая родительские хромосомные перестройки и аномальные эмбриональные генотипы или кариотипы, могут лежать в основе более чем половины повторных выкидышей.10 Возраст матери - самый сильный известный фактор риска. Риск выкидыша немного повышен у самых молодых матерей, а затем резко возрастает у матерей старшего возраста.711 Могут быть общие основные факторы риска выкидыша и других неблагоприятных исходов беременности. В нескольких исследованиях изучалась связь между выкидышами в анамнезе и будущим риском других осложнений беременности, 121314151617, но меньше известно о том, как осложнения могут предсказать будущий риск выкидыша.

Беременные женщины в Норвегии имеют доступ к бесплатному медицинскому обслуживанию, и большинство женщин с признанной беременностью, которые пережили потерю или надвигающуюся потерю, обращаются в медицинские службы. Есть отдельный регистр для обязательной регистрации искусственных абортов. Таким образом, почти все признанные беременности регистрируются по крайней мере в одном из национальных регистров здоровья. Высокая осведомленность и осведомленность женщин о ранних признаках беременности в сочетании со свободно доступным медицинским обслуживанием и системами обязательной регистрации делают Норвегию благоприятным местом для изучения риска выкидыша.

Целью настоящего исследования было оценить частоту выкидышей среди норвежских женщин и оценить связь с возрастом и историей беременности.

Методы

Исследуемая популяция состояла из всех зарегистрированных беременностей в Норвегии в период с 2009 по 2013 год, за исключением внематочных беременностей. Информация о беременностях поступает из трех национальных регистров здоровья: Медицинского регистра рождений Норвегии (созданного в 1967 году), Регистра искусственных абортов (созданного в 1979 году) и Норвежского регистра пациентов (созданного в 2008 году). Регистр рождений включает информацию обо всех родах и потерях плода после 12 недель беременности. Журнал обязательных абортов содержит анонимную информацию от всех поставщиков медицинских услуг, которые проводят искусственные аборты. Мы использовали этот регистр для получения информации о частоте искусственных абортов в соответствии с возрастом матери и неделей беременности.В журнале регистрации пациентов содержится информация обо всех женщинах, обращавшихся в специализированные медицинские службы во время беременности, что дает возможность выявлять потери до 12 недель, которые не регистрируются в журнале регистрации рождений. Мы связали информацию о живорождениях и внутриутробных смертях, выявленных через регистр рождений и регистр пациентов, с помощью уникальных личных идентификационных номеров.

Исходы беременности и выявление уникальных беременностей

Мы определили живорождения и гибель плода через 12 недель беременности из регистра рождений. В журнале регистрации рождений смерть плода на сроке 20 недель беременности или позже или с массой тела при рождении 500 г и более считалась мертворождением. Смерть плода до 20 недель беременности с массой тела при рождении менее 500 г считалась выкидышем. Насколько это возможно, мы определили выкидыш как потерю беременности на сроке от 6 до 20 недель, за исключением случаев, указанных в этом параграфе. В реестре пациентов не регистрировался гестационный возраст на момент выкидыша, но мы предполагаем, что все выкидыши, идентифицированные в журнале пациентов, произошли до 12 полных недель гестации, поскольку в противном случае они были бы зарегистрированы в журнале регистрации рождений.Выписки из стационара в журнале регистрации пациентов кодируются по МКБ-10 (Международная классификация болезней, 10-я редакция). Мы включили следующие коды МКБ-10 для выявления ранних выкидышей: пузырный занос (O01); пораженная яйцеклетка и родинка без пузырного заноса (O02.0); замершая беременность (O02.1); другие уточненные аномальные продукты зачатия (O02.8); аномальный продукт зачатия неуточненный (O02.9); самопроизвольный аборт (O03); и угроза прерывания беременности (O02.0). Беременности в регистре пациенток не регистрируются с уникальными идентификационными номерами беременных, и последующие посещения во время одной и той же беременности могут привести к множественной регистрации. Поэтому мы предприняли шаги, чтобы гарантировать, что записи отражают уникальные беременности. Во-первых,нам потребовалось минимум 6 недель (42 дня) между двумя последовательными записями выкидышей, чтобы считать их разными беременностями. Во-вторых, мы требовали, чтобы запись о невынашивании беременности в журнале регистрации пациенток велась по крайней мере через 6 недель после зарегистрированной беременности у тех же женщин в журнале регистрации рождений. В-третьих, мы исключили зарегистрированные выкидыши, которые произошли в гестационном периоде зарегистрированной беременности у той же женщины из регистра рождений. В случае нескольких плодов исход рассматривался как живорождение, если все роды закончились живорождением, как выкидыш, если был хотя бы один выкидыш, но не рождение мертвого ребенка, и как мертворождение, если хотя бы одно из родов привело к мертворождение. Таким образом, многоплодные роды могут привести как к выкидышу, так и к мертворождению.но только в случае разницы в весе плодов при рождении.

Анамнез беременности

Для анализа исходов предыдущей беременности женщины были классифицированы как не имевшие предыдущей беременности, живорожденные, мертворожденные, выкидыши или неонатальные смерти. Смерть новорожденного определялась как смерть в первые 28 дней после родов. У женщин, родивших в прошлом за пределами Норвегии, отсутствуют записи об этих беременностях в регистре рождений (3%). Зарегистрированное равенство показывает, есть ли у женщины отсутствующие записи о рождении. Информация о предыдущих беременностях, скорее всего, отсутствовала, если текущая беременность закончилась живорождением (eTable 1). Мы также получили информацию об осложнениях при предыдущей беременности живорождений, включая преждевременные роды (

Для женщин, родившихся в Норвегии (75% нашего населения), мы также получили информацию из регистра рождений об условиях рождения самой женщины. Сюда входило, родилась ли сама женщина преждевременно, маленькая для гестационного возраста, большая для гестационного возраста или беременность с преэклампсией.

статистический анализ

Мы рассчитали частоту выкидышей как количество выкидышей при всех продолжающихся беременностях на каждой неделе гестации. Искусственный аборт, который происходит в гестационном возрасте, когда большинство выкидышей уже произошло, следует указывать в знаменателе, по крайней мере, в виде частичного подсчета, в противном случае очевидная частота выкидышей будет завышена. Ввиду отсутствия данных о сроке гестации после искусственного аборта (что редко доступно) не существует точного способа учета искусственного аборта. Был предложен один практический подход - включить в знаменатель половину искусственных абортов21.

Норвежские данные обеспечивают распределение по неделям беременности для всех искусственных абортов в соответствии с возрастом матери, что позволило нам напрямую оценить количество беременностей, которые привели бы к выкидышу, если бы беременность не была прервана. Поскольку норвежские данные не включают информацию о сроке беременности для выкидышей, мы применили коэффициенты риска выкидыша для конкретной недели гестации, полученные для популяции с такими же показателями выкидышей, что и в Норвегии22. предполагаемое количество искусственных абортов, которые закончились бы выкидышем, и включая в знаменатель всех беременностей, закончившихся искусственными абортами (подробности см. в онлайн-приложении).

Большинство искусственных абортов в Норвегии происходило вскоре после признания беременности, так что наша поправка на искусственные аборты дала лишь очень незначительную разницу в оценке общего риска выкидышей. Это также верно, когда мы рассчитывали возрастной риск выкидыша, для которого наблюдались большие различия в частоте искусственных абортов в зависимости от возраста матери. Убедившись, что ранние искусственные аборты в Норвегии мало влияют на риск выкидыша, мы исключили искусственные аборты из остальных анализов.

Мы рассчитали отношение шансов выкидыша в соответствии с историей беременности с помощью логистической регрессии, используя оценку кластерной дисперсии для учета женщин с многоплодной беременностью в течение периода исследования. Чтобы оценить риск рецидива выкидыша, мы исследовали риск среди женщин, у которых был один, два и три предыдущих выкидыша подряд, по сравнению с риском выкидыша у женщин, имевших первую беременность. Учитывая сильное и нелинейное влияние возраста матери на риск выкидыша, многомерная модель скорректирована как по возрасту, так и по квадрату возраста.7 Мы провели анализ чувствительности риска в соответствии с исходом предыдущей беременности с поправкой на интервал между беременностями, где мы отнесли все выкидыши к сроку гестации 8 недель.Мы также провели анализ чувствительности риска в соответствии с осложнениями предыдущей беременности, где мы сделали поправку на курение матери во время предыдущей беременности, примерно для 80% беременностей с доступной этой информацией. Все анализы проводились с использованием Stata версии 14 (Statacorp, College Station, TX).

Участие пациентов и общественности

Ни один из пациентов не участвовал в постановке вопроса исследования или оценке результатов, а также в разработке планов набора, дизайна или проведения исследования. Пациентов не просили дать совет относительно интерпретации или записи результатов. Нет планов по распространению результатов исследования среди участников исследования или соответствующего сообщества пациентов.

Результаты

На диаграмме 1 показано, что в период с 2009 по 2013 год в Норвегии было зарегистрировано 421 201 беременность. Из них 299 178 закончились живорождением, 1317 - мертворождением, 43 803 - выкидышем и 76 903 - искусственным абортом. После корректировки на искусственные аборты общий риск выкидыша составил 12,8%. Мы показываем долю выкидышей на сроках

Беременности, указанные в Медицинском регистре рождений Норвегии (MBRN), регистре искусственных абортов и Норвежском регистре пациентов (NPR) в период с января 2009 года по декабрь 2013 года.

Возрастной риск выкидыша

Таблица 1 показывает, что риск выкидыша существенно различается в разных возрастных группах. На рисунке 2 показано, что возрастной риск выкидыша имеет J-образную форму. Риск выкидыша был наименьшим среди женщин в возрасте 25-29 лет (9,8%), причем самый низкий риск - в возрасте 27 лет (9,5%), а самый высокий - в возрасте 45 лет и старше (53,6%). Самые молодые матери (

Частота исходов беременностей в Норвегии в период с 2009 по 2013 год по возрасту матери. Значения являются числами (процентами), если не указано иное.

Риск выкидыша в зависимости от возраста матери. Полосы для каждой точки отражают доверительные интервалы 95%.

История беременности и риск выкидыша

Таблица 2 показывает, что риск выкидыша был повышен у женщин, у которых предыдущая беременность закончилась мертворождением (скорректированное отношение шансов 1,30, 95% доверительный интервал от 1,11 до 1,53) или выкидыша (1,65, 1,59 до 1,71), по сравнению с женщинами, у которых ранее не было беременности. . Риск также был выше для женщин с неонатальной смертью в анамнезе, хотя их число было небольшим, а оценка неточной. Связи были аналогичными в нашем анализе чувствительности с поправкой на интервал между беременностями (eTable 3). Был высокий риск рецидива выкидыша, который сохранялся после поправки на возраст матери. Таблица 3 показывает, что после одного выкидыша скорректированное отношение шансов другого было 1,54 (95% доверительный интервал от 1,48 до 1,60). Это увеличилось до 2,21 (2,03 до 2,41) после двух последовательных выкидышей и до 3,97 (с 3,29 до 4.78) после трех и более выкидышей подряд.

Риск выкидыша в Норвегии в период с 2009 по 2013 год в зависимости от исхода предыдущей беременности (n = 315 963 *)

Риск повторного выкидыша в Норвегии в период с 2009 по 2013 год после последовательных выкидышей (n = 156 584 *)

Осложнения беременности и риск выкидыша

Другие неблагоприятные исходы предыдущих беременностей также предсказывали более высокий риск выкидыша. Таблица 4 показывает, что риск выкидыша был выше, если предыдущие живые роды были преждевременными (скорректированное отношение шансов 1,22, 95% доверительный интервал от 1,12 до 1,29), если предыдущая беременность включала диагноз гестационного диабета (1,19, 1,05 до 1,36), или если методом родов было кесарево сечение (1.16, 1.12–1.21). У женщин, у которых предыдущие роды были послеродовыми, риск выкидыша был немного снижен (0,84, 0,79–0,90). Имеются слабые доказательства повышенного риска после рождения детей с малым для гестационного возраста, большим для гестационного возраста или с врожденным пороком развития. Преэклампсия при предыдущей беременности не была связана с повышенным риском выкидыша.Связь между осложнениями предыдущей беременности и выкидышем оставалась аналогичной при поправке на интервал между беременностями и курение во время предыдущей беременности (таблица 4).

Риск выкидыша в Норвегии в период с 2009 по 2013 год в связи с осложнениями во время предыдущей беременности живорождением (n = 158 204 *)

Исход беременностей у женщин, для которых у нас была информация из их собственных записей о рождении, был очень похож на исходы для женщин, у которых эта информация отсутствовала (таблица 5). Таблица 5 показывает, что, используя информацию из собственной записи о рождении женщины, мы выявили умеренно повышенный риск выкидыша, если сама женщина родилась маленькими для гестационного возраста (скорректированный относительный риск 1,08, 95% доверительный интервал от 1,04 до 1,13). Напротив, не было доказательств повышенного риска для женщин, подвергшихся преэклампсии в утробе матери, или для женщин, родившихся крупными для гестационного возраста, недоношенными или переношенными.

Риск выкидыша в Норвегии в период с 2009 по 2013 год согласно записи о рождении у женщины (n = 258 954 *)

Обсуждение

Выкидыш - частый исход беременности, но оценить его частоту сложно из-за несоответствия регистрации и документации. В немногих странах есть регистры населения, в которых учитываются выкидыши. В Норвегии данные о выкидышах постоянно собираются с 2008 года. В этом первом описании данных норвежского регистра мы можем подтвердить некоторые наблюдения с новой точностью, используя современные комплексные национальные данные из страны с высоким уровнем дохода.

Сильные и слабые стороны этого исследования

Важные сильные стороны нашего исследования включают популяционный дизайн, перспективный сбор данных и доступность информации из собственной записи о рождении женщины. Ограничения включают вероятность невынашивания беременности в раннем возрасте. В реестре пациентов фиксируются только выкидыши, по которым была проведена консультация со специалистами службы здравоохранения. Таким образом, женщины, которые общались только со своим терапевтом, не включаются в список пациентов. Однако в Норвегии большинству женщин, распознающих выкидыш, скорее всего, будет оказана помощь специалиста, который сможет предоставить ультразвуковое подтверждение статуса беременности. Все дородовые услуги в Норвегии бесплатны и доступны для всех женщин в стране. Рождения норвежцев за пределами Норвегии не регистрируются в регистре рождений.Поэтому для некоторых женщин нам не хватало информации об исходе предыдущей беременности. Кроме того, у женщин, родившихся за пределами Норвегии, ее собственная запись о рождении не была в регистре, и мы не знали, была ли она сама недоношенной, маловата для гестационного возраста и т.д. эта информация.

Связь риска выкидыша с осложнениями от предыдущих беременностей указывает на наличие причинных факторов, которые увеличивают риск того и другого. Информация о потенциальных причинных факторах ограничена в национальных регистрах. Мы можем показать, что курение матери не способствует возникновению ассоциаций, но нам не хватает информации о возрасте отца, этнической принадлежности матери, образовании и индексе массы тела. Этническая принадлежность может иметь значение, поскольку мы знаем, что 14% норвежцев являются иммигрантами (и

25% беременностей в текущем исследовании приходились на женщин, родившихся за пределами Норвегии) ​​.23 Хотя большинство иммигрантов из других стран Северной Европы и Восточной Европы, существуют группы иммигрантов, которые, возможно, имеют более высокий риск выкидыша по сравнению с этническими норвежцами. целенаправленные исследования с более подробной информацией могут помочь выявить новые основные причины как выкидыша, так и связанных с ним осложнений беременности.

Общий риск выкидыша среди признанных беременностей в Норвегии составил 12,8%. Этот риск очень похож на отчеты из других скандинавских стран (диапазон от 13% до 14%). 567 Оценки из США и Канады были более вариабельными (диапазон от 9% до 20%). 234 Это соответствие с другими скандинавскими исследованиями, а проспективные исследования с полным установлением выкидышей в раннем возрасте дают некоторую уверенность в том, что норвежские регистры регистрируют большинство признанных выкидышей. В будущих исследованиях можно будет оценить масштабы выкидышей в Норвегии, проводимых неспециалистом (например, врачами общей практики, медсестрами или акушерками).

Как и ожидалось, 711 риск выкидыша сильно зависел от возраста матери. Риск был умеренно повышен (15,8%) для женщин в возрасте до 20 лет, с самым низким риском (9,5%) в возрасте 27 лет, а затем повышался почти линейно после 30 лет и достигал 54% в возрасте 45 лет и старше ( рис 2). Повышенный риск среди молодых женщин - любопытная находка. В датском исследовании явное увеличение среди молодых женщин не сохранялось после грубой поправки на искусственные аборты.7 Когда мы сделали аналогичную грубую корректировку (добавив половину искусственных абортов к знаменателю), увеличение среди самых молодых женщин также было в основном удален, но когда мы сделали более точную корректировку, более высокий риск среди самых молодых женщин сохранился. Это может указывать на нераспознанные социальные причины выкидыша или эффект репродуктивной незрелости.Тот факт, что наша тщательная корректировка для искусственных абортов мало повлияла на какие-либо оценки возраста, по-видимому, объясняется тем, что искусственные аборты в Норвегии происходят слишком рано (84% в первые 9 недель), чтобы существенно повлиять на расчет выкидыша.

Женщины различаются по риску выкидыша в определенном возрасте по причинам, которые не совсем понятны. Выкидыш означает, что женщина подвергается относительно высокому риску, и этот риск выражается в последующих беременностях. С учетом возраста матери, отношение шансов выкидыша увеличилось с 1,5 после одного выкидыша до 2,2 после двух и 4,0 после трех. Ранее сообщалось о риске рецидива, хотя и не с такой точностью и не в такой степени27.

Мы обнаружили доказательства того, что некоторые другие исходы беременности связаны с риском выкидыша, предполагая, что эти исходы могут иметь общие причины. В частности, риск выкидыша был умеренно повышен среди женщин, перенесших мертворождение, преждевременные роды или гестационный диабет во время предыдущей беременности. Ни в одном из предыдущих исследований такие исходы беременности не рассматривались как факторы риска выкидыша. Наши результаты по преждевременным родам подтверждаются обратной связью во времени: в предыдущих исследованиях сообщалось о более высоком риске преждевременных родов у женщин с выкидышем в анамнезе. 141628293031 Возможные общие пути включают цервикальную недостаточность и инфекции, 141628293031, хотя они являются спекулятивными.В литературе есть несколько подсказок, свидетельствующих о том, что нарушения метаболизма глюкозы могут увеличить как риск выкидыша, так и преждевременных родов.32333435

Неожиданно обнаружился небольшой повышенный риск выкидыша среди женщин, которые были малы для гестационного возраста при их собственном рождении. Для этого открытия нет очевидных механизмов, и его еще предстоит подтвердить в будущих исследованиях. Однако могут быть общие генетические или связанные с риском воздействия между матерями и дочерьми (например, курение), что потенциально объясняет эту связь.

Мы также наблюдали небольшое увеличение риска выкидыша после кесарева сечения. Систематический обзор кесарева сечения и последующего риска выкидыша сообщил о противоречивых эффектах с оценками относительного риска или отношения шансов в диапазоне от 0,76 до 1,32.19 Этот систематический обзор не объединял результаты отдельных исследований из-за разнородности исследований, в том числе различных определения выкидыша или ранней гибели плода. Возможно, основная проблема, ведущая к родоразрешению с помощью кесарева сечения, также увеличивает риск выкидыша при последующей беременности.19 У нас не было достаточно подробной информации для изучения роли факторов, обуславливающих необходимость кесарева сечения.

Вывод

Демографические данные из Норвегии дают точные оценки риска выкидыша в зависимости от возраста матери, с самым низким риском в возрасте 27 лет. Риск выкидыша увеличивается в четыре раза после трех предыдущих выкидышей подряд, что подразумевает значительную вариабельность риска между парами. Исследовательские ассоциации предполагают, что риск выкидыша связан с некоторыми предыдущими осложнениями беременности (мертворождение, преждевременные роды и гестационный диабет). Более целенаправленные исследования этих ассоциаций могут привести к новому пониманию общих основных причин осложнений беременности и выкидыша.

Что уже известно по этой теме

Выкидыш - частый исход беременности со значительным риском рецидива.

Риск выкидыша сильно увеличивается с возрастом матери.

Небольшое увеличение риска выкидыша у самых молодых мам.

Что добавляет это исследование

Умеренно повышенный риск выкидыша среди самых молодых матерей (

Риск выкидыша повышался, если предыдущая беременность закончилась преждевременными родами, кесаревым сечением или если у женщины был гестационный диабет.

Женщины, которые сами родились маленькими для гестационного возраста, имели повышенный риск выкидыша.

Сноски

Авторы: MCM, AJW и SEH разработали и разработали исследование. SEH получила доступ к данным. MCM провел анализ данных и подготовил первоначальную версию рукописи. CRW и NHM предоставили важную информацию во время анализа данных. Все авторы внесли свой вклад в интерпретацию данных и критически отредактировали рукопись. Все авторы имели полный доступ к данным в исследовании и могли нести ответственность за целостность данных и точность анализа данных. MCM является гарантом. Соответствующий автор подтверждает, что все перечисленные авторы соответствуют критериям авторства и что ни один другой, отвечающий этим критериям, не был пропущен.

Финансирование: Это исследование было поддержано Исследовательским советом Норвегии через его схему финансирования центров передового опыта, проект номер 262700. Работа также была поддержана внутренней программой Национального института наук о состоянии окружающей среды, NIH (AJW и CRW). MCM работает в отделе интегративной эпидемиологии Совета медицинских исследований (MRC) в Бристольском университете, который получает финансирование инфраструктуры от MRC Великобритании (MC_UU_00011 / 6), а также получает стипендию от MRC Великобритании (MR / M009351 / 1). ). Финансирующие организации не играли никакой роли в завершении исследовательского проекта, написании рукописи для публикации или решении опубликовать результаты.

Конкурирующие интересы: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE по адресу www.icmje.org/coi_disclosure.pdf и заявляют: ни одна организация не поддерживает представленные работы; отсутствие финансовых отношений с какими-либо организациями, которые могли быть заинтересованы в представленных работах в предыдущие три года; никаких других отношений или действий, которые могли бы повлиять на представленную работу.

Этическое одобрение: привязка к национальному регистру была одобрена Региональным комитетом по этике медицинских и медицинских исследований Юго-Восточной Норвегии (2014/404).

Обмен данными: дополнительных данных нет.

Ведущий автор (MCM) утверждает, что рукопись является честным, точным и прозрачным отчетом об исследовании, о котором сообщается; что ни один важный аспект исследования не был упущен; и что все отклонения от запланированного исследования были объяснены.