Связь между аппендэктомией и последующим развитием колоректального рака: исследование азиатского населения

Задуманы и спланированы эксперименты: SCW. Проведены эксперименты: ЧМ. Проанализированы данные: SCW CHM. Предоставленные реагенты / материалы / инструменты анализа: WTC TWK CWF. Написал бумагу: SCW CHM FCS.

Связанные данные

Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.

Абстрактный

Цели

Приложение может регулировать микробиоту толстой кишки и воспаление кишечника. Мы исследовали, влияет ли аппендэктомия на риск колоректального рака.

Методы

Мы определили когорту из 75979 пациентов, перенесших аппендэктомию в период с 1997 по 1999 год на основании страховых требований Тайваня. Когорта сравнения из 303640 человек без аппендэктомии была выбрана случайным образом, частота также соответствовала возрасту, полу, сопутствующей патологии и году поступления. Мы отслеживали последующее развитие колоректального рака в обеих когортах.

Результаты

Общая заболеваемость колоректальным раком была на 14% выше у пациентов с аппендэктомией, чем в когорте сравнения (p

Выводы

Результаты нашего исследования позволяют предположить, что аппендэктомия у пациентов с аппендицитом, вероятно, связана с развитием колоректального рака в послеоперационном периоде.

Вступление

Колоректальный рак - это распространенный вид рака, от которого во всем мире ежегодно умирает более 600 000 человек [1]. Факторы риска колоректального рака включают пожилой возраст, мужской пол, диету с низким содержанием клетчатки, курение, алкоголь, диабет, генетику и окружающую среду. [2] Воспаление также связано с риском рака. [3] Хроническое воспаление кишечника, а именно воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), признано важным фактором риска, способствующим развитию рака толстой кишки [4–5], хотя клеточные и микробные механизмы остаются неясными. Недавние исследования показали, что повышенная регуляция интерлейкина-17, интерлейкина-23 и сигнального преобразователя и активатора транскрипции (STAT 3) играет важную роль в стимулировании роста опухоли у пациентов с воспалением кишечника [5-7].

Микробиота кишечника человека играет решающую роль как в заболеваниях просвета, так и в системных заболеваниях (например, сахарном диабете) хозяина. [2] Воспаление может взаимодействовать с изменениями микробиоты кишечника и развитием колоректального рака. [1, 8–9]

Червеобразный отросток у людей обычно рассматривается как рудиментарная структура. Однако исследования показывают, что он служит «убежищем» для образования биопленок, чтобы сохранить и защитить комменсальные бактерии, необходимые для эпителиальной слизистой оболочки толстой кишки. [10–11] Биопленки наиболее распространены в аппендиксе, слепой кишке и восходящей кишке (справа). боковой ободочной кишки). Микробиота и биопленка в толстом кишечнике могут измениться после удаления аппендикса (например, аппендэктомии). Роль аппендэктомии при воспалительном заболевании кишечника вызывает беспокойство, будь то причина или следствие. Пациенты, перенесшие аппендэктомию, связаны с повышенным риском болезни Крона в 1,6–2,1 раза, но менее подвержены язвенному колиту. [12–15] Воспалительные реакции различаются при язвенном колите и аппендиците после аппендэктомии [14–15] .Эти условия отражают важную роль аппендикса в экологии микробиоты и воспалении толстой кишки. Исследования редко изучали, изменяет ли удаление аппендикса экологию микробиоты и риск развития колоректального рака. В настоящем исследовании, используя данные продольного страхования, мы изучили связь между пациентами, перенесшими аппендэктомию, и риском последующего рака толстой кишки.

Материалы и методы

Источник данных

Тайваньская национальная программа медицинского страхования (NHI) - это система единого плательщика, охваченная примерно 99,5% населения Тайваня. Бюро медицинского страхования поручило Национальным научно-исследовательским институтам здравоохранения управлять и создавать Национальную базу данных исследований в области медицинского страхования (NHIRD) для исследователей. Мы получили данные о претензиях к стационарным пациентам из реестра пациентов с катастрофическими заболеваниями (CIPR) институтов. Пациенты с колоректальным раком обращались за карточками CIPR на основании колоректальной патологии. Держатели карт освобождаются от разделения затрат, требуемого программой NHI. Файлы данных были связаны идентификациями пациентов, которые были зашифрованы перед передачей данных исследователям в соответствии с Законом о защите личной информации Министерства здравоохранения. Международная классификация болезней,9-я редакция. Клиническая модификация МКБ-9-СМ использовалась для выявления заболеваний. Мы провели это исследование с одобрения Комитета по этике при Китайском медицинском университете и больнице.

Хотя письменное информированное согласие не было предоставлено участниками для использования их истории болезни в этом исследовании, записи / информация о пациентах были анонимизированы и деидентифицированы до анализа.

Предметы исследования

Основываясь на данных обращений в стационар, мы идентифицировали 84408 пациентов, перенесших аппендэктомию (коды лечения 47.0 и 47.1) по поводу аппендицита в 1997–1999 годах. Мы исключили пациентов с онкологическими заболеваниями [(ICD-9-CM) 140–208] в CIPR (n = 1174), воспалительными заболеваниями кишечника [IBD, (ICD-9-CM) 555 и 556] при поступлении до даты операции ( не менее 12 месяцев с начала 1996 г. до даты операции, n = 179), и пациентов с диагнозом CRC в течение 18 месяцев после аппендэктомии (n = 7076).

Остальные 75979 пациентов были включены в это исследование в качестве когорты после аппендэктомии; Дата 18 месяцев после аппендэктомии была определена как дата начала наблюдения. Следовательно, у субъектов в когорте после аппендэктомии был период вымывания от рака как минимум 30 месяцев. Для каждого случая аппендэктомии мы случайным образом выбрали 4 пациента для сравнения из данных по заявкам стационарных пациентов, у которых не было аппендицита и не было рака в анамнезе или ВЗК. Их частота соответствовала возрасту (5-летняя группа), полу и сопутствующим заболеваниям, включая артериальную гипертензию (МКБ-9-CM 401–405), диабет (МКБ-9-CM 250), гиперлипидемию (МКБ-9-CM 272) и колоректальные аденомы (МКБ-9-CM 211.3 и 211.4) и уровень урбанизации жилых районов (рис. 1). Все сопутствующие заболевания были определены на основании записей о госпитализации на дату поступления.Согласно отчету NHI, уровень урбанизации был сгруппирован в 5 уровней: уровень 1 был самым высоким уровнем урбанизации для жилых районов, а уровень 5 был самым низким.

Конечная точка

За участниками исследования наблюдали, начиная с даты включения и заканчивая датой постановки диагноза колоректального рака (ICD-9-CM 153–154), указанной в CIPR. В качестве альтернативы испытуемые подвергались цензуре из-за отказа от страховки, смерти или до конца 2011 года.

статистический анализ

В ходе анализа данных сравнивалось распределение пола, возраста и сопутствующих заболеваний между когортами, получавшими аппендэктомию, и когортами сравнения. Стандартизированная разница использовалась для количественной оценки различий в средних значениях или распространенности между двумя когортами для переменных непрерывного или категориального соответствия, соответственно. Заболеваемость колоректальным раком была рассчитана для обеих когорт по полу и возрасту. Коэффициенты риска (HR), зависящие от пола и возраста, и 95% доверительные интервалы (CI) колоректального рака для когорты с аппендэктомией по сравнению с когортой сравнения были измерены с использованием пропорциональной регрессии рисков Кокса. Анализ Каплана-Мейера использовался для оценки совокупной заболеваемости за период последующего наблюдения между двумя когортами, исследованных с использованием лог-рангового теста.Мы также оценили локально-специфичную заболеваемость колоректальным раком, включая оценки HR для участков изгиба печени и поперечной ободочной кишки (МКБ-9-CM 153.0 и 153.1), изгиба селезенки и нисходящей ободочной кишки (МКБ-9-CM 153.2 и 153.7), сигмовидной кишки. (МКБ-9-CM 153.3), слепой и восходящей ободочной кишки (МКБ-9-CM 153.4 и 153.6), рак прямой кишки (МКБ-9-CM 154), смешанный тип и другие. Эффект от различных типов аппендэктомии также оценивался путем сравнения с когортой сравнения. В будущем анализе мы оценим риск колоректального рака, стратифицированный по годам наблюдения. Все тесты были выполнены с использованием SAS версии 9.3 (Институт SAS, Кэри, Северная Каролина, США) и R 2.11.1 (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Статистически значимый уровень был установлен на уровне p

Результаты

Мы включили 75979 пациентов в когорту аппендэктомии и 303640 пациентов, которым не проводилась аппендэктомия, в когорту сравнения (таблица 1). Обе когорты имели одинаковый средний возраст (31,8 года), в основном состояли из мужчин и имели одинаковую распространенность гипертонии, диабета, гиперлипидемии и колоректальных аденом.

Таблица 1

Когорта сравнения N = 303640 Когорта с аппендэктомией N = 75979 п % п % Стандартизированная разница
Возраст, лет
     9736432,12434932,10,00
    20–3911776738,82945738,80,00
    40–595914219,51480219,50,00
    60–79268348,8467318,860,0001
    ≥ 8025330,836400,840,0001
    Среднее (СО) †31,8(18,4)31,8(18,3)0,002
Мужчины15783552,03848252,00,00
Урбанизация
    1 (высший)8550728,22139428,20,00
    29371230,92344330,90,00
    35397717,81350417,80,00
    44151313,71039513,70,00
    5 (самый низкий)289319,5372439,530,00
Коморбидность
    Гипертония88722,9222432,950,002
    Сахарный диабет71602.361816 г.2.390,002
    Гиперлипидемия24670,816300,830,002
    Колоректальные аденомы6330,212170,290,02

К концу 2011 года заболеваемость колоректальным раком составляла 4,35 и 3,81 на 1000 человеко-лет в когортах, перенесших и не перенесших аппендэктомию, с HR 1,14 (95% ДИ = 1,02–1,28) для пациентов с аппендэктомией по сравнению с сравнения (таблица 2). Мужчины имели более высокую заболеваемость, чем женщины в обеих когортах, с ОР 1,15 (95% ДИ = 1,05–1,27). Пациенты, перенесшие аппендэктомию в возрасте ≥ 60 лет, имели гораздо более высокую заболеваемость колоректальным раком, чем более молодые пациенты в обеих когортах; ЧСС пациентов 60 лет и старше составляла 12,8 по сравнению с пациентами моложе 60 лет. Возрастные особенности мужчин и женщин были похожи. Кумулятивная заболеваемость колоректальным раком у пациентов с аппендэктомией была на 0,04% больше, чем при сравнении после 14-летнего периода наблюдения (15.5-летнее наблюдение после аппендэктомии) (рис. 2).

Таблица 2

Когорта аппендэктомии Когорта сравнения В зависимости от пола и возраста Между полом и возрастом События Заболеваемость † События Заболеваемость † HR (95% ДИ) HR (95% ДИ)
В общем и целом3754,3513033,811,14 (1,02–1,28) *
  Мужчины2154.877044.011,21 (1,04–1,41) * 1,15 (1,05–1,27) **
  Женщины1603,815993,601,06 (0,89–1,26)1,00
Возраст, лет
   1722,166622,101,03 (0,87–1,22)1,00
  ≥ 6020330,4664124,591,24 (1,06–1,45) **12,8 (11,6–14,1) ***
Пол
  Мужчины
     962.353602,221,06 (0,85–1,33)1,00
    ≥ 60 лет11934,9234425,691,36 (1,10–1,67) **12,9 (11,3–14,7) ***
  Женщины
   761,963021,961,00 (0,78–1,28)1,00
  ≥ 60 лет8425,6929723,431,10 (0,86–1,40)12,7 (11,0–14,7) ***

† на 10000 человеко-лет

Дата поступления: 18 месяцев до начала аппендэктомии.

В целом, локально-специфическая заболеваемость колоректальным раком была выше в когорте аппендэктомии, чем в когорте сравнения (таблица 3). Заболеваемость раком прямой кишки была самой высокой в ​​обеих когортах (1,85 против 1,67 на 10 000 человеко-лет). Рак слепой кишки и восходящей ободочной кишки имел наименьшую заболеваемость в обеих когортах. Заболеваемость колоректальным раком была в 1,02 и 2,90 раза выше у пациентов, перенесших аппендэктомию и случайную аппендэктомию, чем в сравнении (3,89 и 11,04 против 3,81 на 10000 человеко-лет) (Таблица 4).

Таблица 3

Когорта аппендэктомии Когорта сравнения Расположение Событие, n Заболеваемость † Событие, n Заболеваемость † HR (95% ДИ)
ВЧ-поперечный240,28660,191,44 (0,90–2,30)
SF-По убыванию110,13480,140,91 (0,47–1,75)
Сигмовидная480,561800,531,06 (0,77–1,45)
Слепая кишка восходящая70,08230,071,21 (0,52–2,82)
Другое (153,8, 153,9)630,732020,591,24 (0,93–1,64)
Рак прямой кишки (154)1591,855711,671,11 (0,93–1,32)
Смешивание630,732130,621,17 (0,89–1,55)

† на 10000 человеко-лет

HF - изгиб печени; SF - селезеночный изгиб; Прочие (коды МКБ-9 153.8, 153.9)

Дата поступления: 18 месяцев до начала аппендэктомии.

Таблица 4

Переменная N Событие № Заболеваемость † HR (95% ДИ)
Когорта сравнения30364013033,811,00
Когорта аппендэктомии
  Аппендэктомия710133143,891,02 (0,90–1,16)
  Случайная аппендэктомия49666111.042,90 (2,24–3,75) ***

† на 10000 человеко-лет

Дата поступления: 18 месяцев до начала аппендэктомии.

В анализе, стратифицированном по годам наблюдения, колоректальный рак появился намного раньше в когорте аппендэктомии, чем в когорте сравнения, с заболеваемостью 5,52 и 2,60 на 10000 человеко-лет в течение 1,5–3,5 лет наблюдения после аппендэктомии, соответственно. и HR 2,13 (95% ДИ = 1,63–2,77) для когорты пациентов с аппендэктомией. Заболеваемость в когорте аппендэктомии снижалась, а в когорте сравнения - нет. Заболеваемость на 6,5-м году жизни была несколько ниже в когорте пациентов, перенесших аппендэктомию, с незначительным HR 0,98. (Таблица 5)

Таблица 5

Переменная Когорта аппендэктомии Когорта сравнения Событие № Заболеваемость † Событие № Заболеваемость † HR (95% ДИ)
Годы наблюдения после аппендэктомии
1,5–6,51624,364443,001,45 (1,21–1,74) ***
>6.52134,348594,430,98 (0,84–1,14)
Наблюдение после аппендэктомии
1,5–3,5835,521562,602,13 (1,63–2,77) ***
3,5–6,5793,582883,281,09 (0,85–1,40)

† на 10000 человеко-лет

Обсуждение

В этом большом ретроспективном когортном исследовании с 14-летним наблюдением мы обнаружили, что пациенты, перенесшие аппендэктомию, имели в 1,14 раза более высокий риск развития колоректального рака, чем население в целом. Риск рака был в 12,8 раз выше для пожилых людей по сравнению с более молодыми. Результаты являются надежными, поскольку надежность этой взаимосвязи подтверждается точным диагнозом как аппендэктомии, так и колоректального рака с гистологическим подтверждением.

Колоректальный рак - распространенное злокачественное новообразование и одна из основных причин смерти от рака в мире. Примерно 20% всех случаев заболевания могут быть связаны с генетическими факторами. [16–17] Другая большая часть случаев может быть связана с экологическими причинами, а не с генетическими факторами. Среди факторов окружающей среды в последнее десятилетие большое внимание уделяется роли хронического воспаления кишечника в развитии опухоли, особенно роли болезни Крона и язвенного колита. [18–21] Микробиота толстой кишки играет роль в развитии колита. ассоциированный рак (CAC). [22–23] Язвенный колит составляет до 18–20% от CAC, в то время как болезнь Крона составляет до 8%. [20, 24–25] Механизмы образования опухолей перекрываются. колоректальный рак и CAC.[26–28] С другой стороны, предыдущих исследований взаимосвязи между воспалением аппендикса и колоректальным раком было недостаточно. [29–30]

Предыдущее исследование показало, что количество естественных клеток-киллеров в ткани аппендикса является самым высоким у пациентов с воспалением аппендикса и наименьшим - у пациентов с раком толстой кишки и нормальными аппендиксами. [29] Lai et al. использовали медицинские записи больниц для оценки 1873 пациентов с аппендицитом и обнаружили, что у 16 ​​из них также был колоректальный рак. Никаких дальнейших наблюдений не проводилось. Однако в их исследовании частота колоректального рака у пациентов с аппендицитом (8,54 на 1000) намного выше, чем заболеваемость в общей популяции (3,19 на 10 000) [30]. Таким образом, аппендицит считается первым проявлением рака толстой кишки, что указывает на тесную связь между аппендиксом и раком толстой кишки. Наше последующее исследование также показало, что риск колоректального рака выше у пациентов с аппендэктомией, чем у населения в целом.хотя он не так высок, как установлено Lai et al. Механизм развития рака, связанный с аппендицитом, может отличаться от механизма развития рака, связанного с аппендэктомией.

Это исследование также показало, что риск рака выше у пожилых пациентов, перенесших аппендэктомию, особенно у пожилых мужчин. Более высокая частота случаев у пожилых пациентов может быть связана с возрастным снижением иммунитета [31–33] и возрастными изменениями микробиоты толстой кишки [34–36], которые делают человека более восприимчивым к развитию злокачественных новообразований.

Биопленки толстой кишки в изобилии присутствуют в аппендиксе, слепой кишке и правой половине толстой кишки. [10] Нарушение роста этих биопленок может привести к дисбактериозу и сделать ткань уязвимой для воспаления, что в конечном итоге приведет к развитию колоректального рака. [37] В настоящем исследовании заболеваемость раком среди всех участков толстой кишки повышается после аппендэктомии. Однако мы обнаружили самую низкую частоту колоректального рака в слепой и восходящей ободочной кишке в обеих когортах (таблица 3). Предыдущая обильная биопленка в слепой кишке и восходящей ободочной кишке может иметь меньшую степень дисбиоза и меньшее снижение защитного эффекта биопленки, чем в прямой кишке, что привело к более низкому потенциалу развития злокачественных новообразований. Это открытие может поддержать гипотезу «безопасного дома» о биопленках в приложении.[10–11] Необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, снижается ли защитный эффект биопленок после аппендэктомии.

Важно отметить, что заболеваемость колоректальным раком выше в течение 3,5 лет наблюдения у пациентов, перенесших аппендэктомию. Неясно, связан ли риск рака в этот период с аппендицитом или с нарушением микробиоты толстой кишки из-за аппендэктомии. Риск снижается до уровня населения в целом через 6,5 лет. Изменение микробиоты толстой кишки после аппендэктомии может иметь только краткосрочное, а не долгосрочное влияние на колоректальный канцерогенез. Со временем экология кишечника может достичь баланса. Однако требуется дальнейшее расследование.

По оценкам, в кишечнике обитает более 500 самых разнообразных видов бактерий нормальной комменсальной микробиоты человека. [38–39] Некоторые специфические штаммы бактерий являются патогенными и могут вызывать рак. [40–43] Среди анаэробов виды Fusobacterium могут связывать аппендицит и последующий колоректальный рак. [44–46] Fusobacterium nucleatum / necrophorum ответственны за большинство из них. случаев острого аппендицита [47–48], в то время как геномные последовательности Fusobacterium связаны с воспалительными заболеваниями кишечника, включая язвенный колит, и чаще встречаются при колоректальной карциноме [49–56] McCoy et al. обнаружили, что субъекты с высоким содержанием Fusobacteriumимел отношение шансов 3,66 (95% ДИ 1,37–9,74) для развития колоректального рака [54]. Вероятно, что пациенты, перенесшие аппендэктомию, подвергаются более высокому риску развития ВЗК и последующего колоректального канцерогенеза из-за отсутствия функции аппендикса как «убежища». [10–11, 53–56]

У пожилых людей был HR 12,8 по сравнению с более молодыми (таблица 2). Насколько нам известно, ни один отчет не подчеркивал разницу в возрасте во взаимосвязи между аппендицитом и развитием колоректального рака. В настоящем исследовании распределения исходных сопутствующих заболеваний существенно не различались между когортами, получавшими аппендэктомию, и когортами сравнения (таблица 1). Повышенное соотношение рисков у пожилых людей может быть связано с изменением экологии кишечника после удаления аппендикса, а не с влиянием самого старения.

Это исследование также показало, что пациенты, перенесшие случайную аппендэктомию, имеют более высокий риск последующего колоректального рака (HR 2,90, таблица 4). Вполне возможно, что у таких пациентов действительно может быть необнаруженный рак или связанные с ним состояния высокого риска. Чтобы уменьшить вероятность ошибочной классификации, мы исключили пациентов с колоректальным раком, который был обнаружен в течение 18 месяцев после аппендэктомии. Следовательно, удаление обычного аппендикса также связано с более высокой частотой последующего колоректального рака. Этот результат может служить дополнительным подтверждением гипотезы «безопасного дома» в приложении.

Связь между аппендэктомией и последующим колоректальным раком наблюдалась в нескольких более ранних исследованиях, проведенных с 1960-х по 1980-е годы. [57–63] Ни в одном исследовании не проводилось продольное изучение развития колоректального рака после аппендэктомии. Настоящее крупное когортное исследование показало, что заболеваемость раком выше у пациентов с аппендэктомией, чем в сравнении для каждого колоректального участка. Типичная патофизиология развития рака толстой кишки имеет типичные временные рамки около 10 лет, а цикл трансформации полипа в рак составляет в среднем 7–10 лет. [64, 65] Однако в нашем исследовании общая заболеваемость колоректальным раком в 1,5–3,5 года наблюдения намного выше, чем в более поздние годы.Обнаружение того, что заболеваемость постоянно повышается в более поздние годы, может указывать на то, что риск остается без защитной роли аппендикса. Этот результат может заслужить внимания и дальнейших исследований.

Диспластические аденомы являются наиболее частой формой предраковых поражений [66]. По молекулярным особенностям мутации гена APC присутствуют на ранней стадии формирования колоректального рака примерно с 70% колоректальной аденомы [67]. Более того, активирующие мутации онкогена KRAS и инактивирующие мутации гена-супрессора опухоли TP53 могут способствовать развитию аденомно-карциномной последовательности. [68] Однако в настоящем исследовании неясно, связан ли более короткий латентный период колоректального рака после аппендэктомии с молекулярными изменениями после удаления аппендикса. У тайваньских видов могут быть генетические или экологические предрасположенности, которые также заслуживают дальнейшего изучения.

Ограничение исследования

Сильные стороны этого исследования заключаются в том, что оно включает большую популяцию, продольный дизайн, надежный диагноз и высокий процент последующего наблюдения. Однако существуют и определенные ограничения. Во-первых, полная информация об образе жизни в отношении употребления алкоголя, курения, диеты, социально-экономического статуса и генетических факторов не была доступна для корректировки риска колоректального рака. Однако эти факторы связаны как с аппендэктомией, так и с колоректальным раком. Таким образом, предвзятость, связанная с этим источником, невелика. Во-вторых, несмотря на тщательный дизайн нашего исследования и контроль вмешивающихся факторов, систематическая ошибка, вызванная ретроспективным характером исследования, могла повлиять на наши результаты. В-третьих, все использованные данные были анонимными. Следовательно, соответствующие клинические переменные, такие как результаты патологии, стадия рака, результаты визуализации,лабораторные данные сыворотки крови в нашем исследовании отсутствовали. Однако данные об аппендэктомии и диагнозах рака были очень надежными.

Выводы

В заключение, это последующее исследование с использованием больших данных по азиатскому населению показывает, что пациенты с аппендицитом имеют повышенный риск колоректального рака после аппендэктомии. Общее повышение риска оценивается на 14%, но гораздо больше для пожилых пациентов. Хотя необходимы дальнейшие исследования, чтобы определить, действительно ли аппендицит увеличивает риск рака, и механизм, с помощью которого может произойти повышение риска рака.

Благодарности

Заявление об ограничении ответственности: в этом исследовании использовалась база данных исследований национального медицинского страхования, созданная Национальными научно-исследовательскими институтами здравоохранения с разрешения Бюро национального медицинского страхования Министерства здравоохранения Тайваня. Толкования и выводы, содержащиеся в данном документе, не отражают мнение вышеупомянутых агентств и учреждений.

Отчет о финансировании

Исследование было поддержано Тайваньским центром клинических испытаний и исследований Министерства здравоохранения (DOH 100-TD-B-111-004) и Центром передовых исследований рака (DOH102-TD-C-111-005) Министерства здравоохранения Тайваня. Центр клинических испытаний и исследований в области социального обеспечения (MOHW103-TDU-B-212-113002), больница Китайского медицинского университета (номер гранта 1MS1) и Национальный научный совет, Исполнительный Юань (номер гранта NSC 100-2621-M-039 -001). Финансирующие организации не играли никакой роли в дизайне исследования, сборе и анализе данных, принятии решения о публикации или подготовке рукописи.

Доступность данных

Все соответствующие данные находятся в документе и его файлах с вспомогательной информацией.